口腔助理醫師考試《藥理學》第三章考點彙總
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局部麻醉d 藥(又稱局麻藥，local anesthetics)是一類能可逆地阻滯神經衝動的發生和傳導，在意識清醒的條件下，使有關神經支配的部位出現暫時性感覺喪失的藥物。自1884年Koller首次將作為表面麻醉劑應用於眼科手術，Einhorn於1905年合成酯類局麻藥普魯卡因，隨後1943年Lofren合成酰胺類局麻藥利多卡因，至今已有半個世紀的歷史。隨着對局麻藥的研發深入，目前臨牀上常用的局麻藥已有十餘種，如利多卡因、布比卡因及羅哌卡因等，根據它們不同的藥物特性，局部麻醉及鎮痛療效也大為提高。特別是近年來應用低濃度長效局麻藥進行術後鎮痛，達到感覺和運動神經阻滯分離，為術後病人在無痛條件下能早期活動，促進機體康復和縮短出院時間，開展快通道外科手術提供了有利條件。
第一節 概 述
一、局麻藥的分類
局麻藥分子由芳香基-中間鏈-胺基三部分組成。親脂基結構(芳香基)在酯類局麻藥為苯甲胺，在酰胺類則是苯胺，它是局麻藥分子親脂疏水性的主要結構。親水基結構(胺基)除了含有可溶性氮外，還有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多數局麻藥系弱鹼性叔胺(R3N)，少數是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。胺基團決定局麻藥的親水疏脂性，主要影響藥物分子的解離度。中間鏈為羰基，可分為酯鍵和酰胺鍵，依其不同局麻藥可分為兩大類，即前者為酯類局麻藥，如普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、等。後者為酰胺類局麻藥，如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、羅哌卡因等。中間鏈的構成決定了局麻藥的代謝途徑並影響作用強度。中間鏈為4～5個原子結構，原子的多少將決定藥物分子與膜受體反應的特性。一般中間鏈長為0.6～0.9mm，鏈長者將增加局麻藥的效能，但超過一定的長度又將降低其效能。
另外，依據臨牀上局麻藥作用時效的長短也可將其分為三類：短效局麻藥主要有普魯卡因和氯普魯卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因屬於中效局麻藥。布比卡因、左旋布比卡因、丁卡因、羅哌卡因和依替卡因則屬於長效局麻藥。
二、局麻藥的麻醉效能
局麻藥的分子結構決定了它的理化性質和藥理性質。相同系列藥物的化學結構改變，只會引起不同生物學特性的量變，如麻醉效能、時效和代謝的速率;但不同系列藥物則具有不同的藥理性質，如代謝方式和途徑。例如丁卡因僅是在普魯卡因的芳香環上加了丁基，但它不僅顯著增加其脂溶性，而且與蛋白質的結合力也增加近10倍，使得局麻藥的時效和毒性都有明顯增長。若將甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代變為布比卡因，則後者的脂溶性與蛋白結合率都會比前者增加，麻醉時效也有所延長。依替卡因與利多卡因的結構也有相似的情況，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，並在中間鏈的碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能與時效也隨之增加。
脂溶性的大小與局麻作用的強度相關，在酰胺類中，甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低，其麻醉作用強度也最弱，依替卡因則與此相反。蛋白結合率可以影響藥物作用的時效。如蛋白結合率低的普魯卡因，臂叢神經阻滯時間約30～60分鐘，依替卡因則顯著延長。
將酯類與酰胺類局麻藥進行比較，總的來説後者起效快、彌散廣、阻滯明顯、時效長，臨牀應用較前者廣泛。並且酯類局麻藥的代謝是在血漿內水解或被膽鹼酯酶所分解，酰胺類則在肝內被酰胺酶所分解。一般認為，酯類局麻藥所含的對氨基化合物可形成半抗原，以致引起變態反應;酰胺類則不能形成半抗原，故引起變態反應者極為罕見。
三、局麻藥的作用機制
局麻藥對任何神經(外周或中樞、傳入或傳出、有鞘或無鞘末梢)都有阻滯作用，使興奮閾升高，動作電位降低，傳導速度減慢，直至完全喪失興奮性和傳導性。此時細胞膜仍能保持正常的跨膜靜息電位，但對任何刺激均不引起去極化。
局麻藥分子在體液中存在兩種形式：未解離的鹼基和解離的陽離子，只有兩者同時存在時，局麻藥才能阻滯神經傳導，發揮較好的麻醉效能。因為陽離子是不能透過神經膜的，而未解離的鹼基具有脂溶性，它能穿透神經鞘膜或神經膜而進入細胞。鹼基濃度越高，穿透膜的能力越強。因為細胞內的pH較膜外低，所以在細胞內部分鹼基離解成為陽離子。只有陽離子才能與軸膜內的受體結合，使鈉通道關閉，阻止Na+內流，從而阻滯神經傳導發揮麻醉的效能。另外，隨着局麻藥的濃度升高，神經去極化速率和程度便會隨之降低，時間越長神經去極化抑制越強，同時局麻藥還可降低復極化速率和傳導速度，使神經的不應期延長，引起單位時間內神經輸送的動作電位頻數鋭減，導致神經去極化無法達到閾電位而呈現完全阻滯狀態。
有關局麻藥產生神經阻滯的確切原理仍需進一步探討，但受到重視的有如下三種學説：①受體部位學説：鈉離子內流可抑制局麻藥與鈉通道內受體結合，而這一受體又被解離形式的局麻藥所結合引起阻滯，從而出現局麻藥與鈉離子競爭拮抗受體。這可能是由於局麻藥的受體是位於鈉通道的含水帶或局麻藥與鈉離子通過兩個不同相互作用的部位發生變構拮抗。②表面電荷學説：假設局麻藥分子的親脂部分與軸膜脂質發生普遍非特異性結合，而在膜的外側仍保留已經質子化的帶陽電荷的胺。一旦膜外側所累積的陽電荷足以中和外膜負電位時，則可在不改變細胞內靜息電位情況下，提高跨膜電位，從而抑制來自鄰近非麻醉區域的膜電流，使麻醉區去極化不能達到閾電位，終致傳導阻滯。但這種學説只限於解釋帶電荷形式的局麻藥的作用機制，卻無法闡明中性局麻藥苯佐卡因的作用，因為它不存在帶電荷的形式。③膜膨脹學説：由於相對疏水的局麻藥分子能與脂膜相互作用，引起膜脂質結構形態改變，導致膜膨脹使鈉通道變窄，阻止鈉的傳導和抑制去極化。一些實驗表明通過增高膜周圍的壓力可以逆轉無電荷局麻藥分子的局麻作用，而帶電荷的局麻藥(如利多卡因的季銨衍生物)則能抵禦這種壓力的逆轉作用。因此，這一學説只限於解釋中性局麻藥苯佐卡因的作用機制。
第二節 局麻藥的藥動學
局麻藥進入體內中央室的速率與給藥方式直接有關。如局部麻醉時的吸收速率主要取決於該部位的血液灌流狀態，一般需經15～30分鐘血內才達到峯值，但靜脈內注射時血內吸收馬上就可達到峯值。各種局麻藥的分佈形式大體上相似，但人體對不同藥物的代謝速率並不相同，主要與各藥物的理化性質相關。
一、局麻藥的吸收
局麻藥從注射部位吸收至血液內，主要受注射部位、劑量、局部組織血液灌流、藥物—組織結合，以及有否加用血管收縮藥等因素所影響。
1.劑量 劑量的大小可影響局麻藥的顯效快慢、麻醉深度和持續時間。增加藥物濃度和容量都可增加藥物總量，但臨牀常採用增加濃度的方法以達到適當的區域阻滯。如布比卡因，在容量不變時，以0.125%至0.5%不同濃度來滿足不同麻醉要求。神經阻滯和硬膜外麻醉常認為擴大容積比增加劑量更為安全有效。但是高濃度的局麻藥，雖其所形成的濃度梯度有利於藥物彌散，但因濃度高、容量小，與組織接觸界面也小。因此在相同劑量下，1%與2%溶液在血內濃度相似，毒性也相似。但是甲哌卡因應視為例外，2%溶液吸收遠比1%為快，前者血內濃度也比後者為高。從而提示，1%甲哌卡因與組織結合已接近飽和，再高的濃度只能使血內非結合(遊離)狀態的局麻藥劇增，毒性也隨之增加。
2.注射部位 不同部位局麻藥的吸收速率也不相同，特別是分佈有豐富血管的部位，局麻藥吸收的速率和程度都會較快較多。於不同部位注射局麻藥後，血藥濃度以肋間神經阻滯為最高，隨後呈遞減順序依次為：肋間>骶管>硬膜外>蛛網膜下>臂叢>坐骨神經>皮內注射。如應用利多卡因400mg進行肋間神經阻滯時，其靜脈血管內平均峯值達7μg/ml，如此高的峯值就足致一些病人發生中樞神經系統的症狀。反之，用相同的利多卡因劑量進行臂叢神經阻滯，則血內平均濃度僅達3μg/ml，病人很少有發生毒性的症狀。應強調指出，宮頸旁阻滯即局麻藥在宮頸旁側至闊韌帶間進行廣泛的浸潤，因臨產的孕婦的子宮周圍血管叢充盈異常，有可能加速對局麻藥的吸收，以致引起胎兒的毒性反應。
3.部位的血液灌流 局麻藥吸收的快慢與該部位的血液灌流充足與否直接相關。曾有文獻報道當犬的血容量降低15%時，硬膜外利多卡因的吸收速率將會降低30%。臨牀上局麻藥溶液中加用適量腎上腺素，以達到以下目的：①減慢局麻藥從作用部位的吸收;②降低血內局麻藥的濃度;③完善對神經深層的阻滯;④延長局麻或阻滯的時效;⑤減少全身不良反應。但腎上腺素可以延緩局麻藥在硬膜外腔內的吸收，因不同藥物而異，如利多卡因可延緩33%，甲哌卡因為22%，丙胺卡因就更差一些。血管收縮藥對長效脂溶性局麻藥(如布比卡因和依替卡因)的影響甚微，可能是因其有高度組織結合力，以及有較強的血管舒張作用，從而抵消了血管收縮藥的作用。
局部浸潤、周圍神經阻滯，腎上腺素於局麻藥溶液的濃度比以1∶200 000(5μg /ml)為宜。若增加腎上腺素的濃度，不僅不會增加其效果，甚至可出現擬交感樣反應，如恐懼、心動過速、出汗等症狀。此外還可用α-腎上腺素受體激動劑去氧腎上腺素。但應注意血管收縮藥不適用於患心血管疾病或甲狀腺功能亢進的病人。對手指、足趾或行局部阻滯時也禁用腎上腺素。
4.與組織的結合 主要涉及局麻藥的脂溶性與組織的結合力兩方面：①脂溶性：神經膜含有豐富的脂質和蛋白質，因此局麻藥的脂溶性可作為衡量和神經親和力的尺度。長效局麻藥(丁卡因、布比卡因、依替卡因)比中短效的利多卡因和甲哌卡因更具有脂溶性，也易於與注射部位的組織結合，只有相對小量的局麻藥被攝入中央室。同時大多數器官對局麻藥的親和力都遠較血漿蛋白大，所以它們可視為一個有效的貯存庫緩衝局麻藥在血內的濃度。②組織的結合力：多以組織/血漿分配係數來表示，這對應用局麻藥來治療心律失常有較大意義，希望有更多的利多卡因分子能與心肌相結合。
5.與血漿蛋白的結合 部分吸收入血的局麻藥可以與血漿蛋白可逆性結合，暫時失去藥理活性，主要是與血漿中酸性糖蛋白結合。白蛋白有較大的親和力，局麻藥與血紅蛋白的結合較少，並且結合的多少還受藥物濃度和血漿蛋白含量所影響。常用局麻藥血漿蛋白結合率見表13-1。局麻藥的血漿蛋白結合率與血內局麻藥的濃度成反比，一旦其結合已達飽和，則血內會出現更多非結合形式的藥物。如當利多卡因血內濃度為1μg/ml時，有71%的利多卡因處於結合形式;當增至20μg/ml時，僅有28%呈結合形式。由此可知低蛋白血癥病人更易發生局麻藥的毒性反應。
值 局麻藥多為弱鹼性叔胺或仲胺，這些氨基不溶於水。為了應用，必須將其與酸結合而形成可溶於水的鹽，如普魯卡因。
大多數局麻藥的PKa為7.5～9.0。酸性條件下，存在較高濃度的陽離子。在鹼性條件下，存在較高濃度的鹼基。從理論上講，局麻藥分子透過神經膜的數量取決於鹼基的濃度。PH的升高，鹼基數量的增加，增強局麻藥通透神經膜的能力。只有當局麻藥穿透神經膜後，陽離子才能與其受體結合並阻滯神經衝動的傳導。因此，臨牀上可遇到局部PH降低時局麻藥作用較差的顯效，尤以作用較弱的局麻藥為然。例如，在人體發生組織感染或膿腫部位周圍注射局麻藥時，因該部位堆積着較多的乳酸和其他酸性物質，致使pH下降影響了局麻藥鹼基的產生，從而導致麻醉效能減弱甚至失敗。為此，必須應用較高濃度局麻藥或在局麻藥溶液中加入緩衝劑，以求pH接近於生理範圍。
二、局麻藥的分佈
局麻藥從注射部位經毛細血管吸收分佈至各器官系統。首先承受藥物負荷的是血液灌流好的器官，如心、腦、肝和腎臟，隨後以較慢的速率再分佈到灌流較差的肌肉、脂肪和皮膚;最終經生物轉化，清除和排出至體外。局麻藥的分佈與各種藥物的理化性質和各組織器官的血流量有關。時效較短的局麻藥(如普魯卡因、利多卡因)在體內呈二室分佈模型，時效長、脂溶性高的`局麻藥(如丁卡因、布比卡因)則屬三室分佈模型。快速分佈相是高灌流器官對局麻藥攝取的結果，通常以快分佈相半衰期(T1/2 α)表示。慢分佈相主要是低灌流器官對局麻藥的攝取。局麻藥的生物轉化和排泄稱為γ相，T 1/2bγ的長短表示消除速度的快慢。
三、局麻藥的生物轉化和排泄
酯類局麻藥主要通過假性膽鹼酯酶水解，也有小部分局麻藥以原型排出。不同藥物水解速率不同，氯普魯卡因最快，普魯卡因居中，丁卡因最慢。假性膽鹼酯酶主要存在於血漿中，肝細胞含量亦高，腦脊液甚微。
酰胺類局麻藥主要通過肝微粒體酶、酰胺酶分解。經過N-脱羥後脱氨基等步驟生成2,6-二甲代苯酸。該類藥物在肝內代謝的速率各不相同，代謝產物主要經腎排出，僅有不到5%以原型從尿排出。利多卡因還有小部分通過膽汁排泄。
第三節 局麻藥對中樞神經系統及心血管系統的作用
一、對中樞神經系統的作用
局麻藥罕有直接應用於大腦皮質，多經血流而進而大腦。一種方式是經注射部位的血液吸收;另一種方式為局麻藥誤入血管。對中樞神經系統的作用，取決於局麻藥的血漿濃度，低濃度(如普魯卡因)有抑制、鎮痛、抗驚厥作用，高濃度則誘發驚厥。利多卡因、甲哌卡因、地布卡因，與均有抗驚厥的作用。但利多卡因的治療範圍較廣，從抗驚厥至誘發驚厥間的劑量相差2倍。利多卡因抗驚厥劑量，與治療心律失常的劑量十分接近(1～5μg/ml)。
二、對心血管系統的作用
局麻藥對心功能的影響主要是阻礙去極化期間的鈉傳導，使心肌興奮性降低，復極減慢，延長不應期。對心房、房室結、室內傳導和心肌收縮力均呈劑量相關性抑制。局麻藥對心肌的主要作用，主要因減少了細胞膜Na+快通道的利用，反映在心室肌和浦肯野纖維去極化速率的降低，同時縮短動作電位時間和有效不應期，提高浦肯野纖維和心室肌內有效不應期和動作電位間的比率。
無論是在人體或動物研究均表明，當血內局麻藥濃度過高，心臟各部的傳導都將延緩，在心電圖上則呈PR和QRS複合波時間的延遲。在達極高的濃度時，則抑制竇房結自然起搏的活動，引起心動過緩乃至竇性停搏。所有的局麻藥對離體心肌組織的變力性均呈劑量依賴性負效應。由於影響到Ca++內流和觸發釋放的機制，使心肌收縮受到抑制。
