執業藥師資格《藥劑學》章節考點

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第四章 散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣

藥物的溶出速度：Noyes-whitney方程：

dC/dt =KS(Cs-C);K=D/Vδ(K:溶出速度常數，D：藥物的擴散係數，δ：擴散邊界層厚，V：溶出介質的量，S：溶出界面積，Cs：飽和濃度，C：藥物的濃度)

改善藥物的溶出速度：

1. 增大藥物的溶出面積：減小粒徑

2. 增大溶解速度常數：提高攪拌速度

3. 提高藥物溶解度：提高温度、改變晶型、製成固體分散物等

散劑

散劑(powders)：係指藥物或與適宜的輔料經粉碎、均勻混合製成的乾燥粉末狀製劑，分為口服散劑和局部用散劑。

散劑的製備工藝流程：物料→ 粉碎→過篩→混合→分劑量→質檢→包裝→成品

粉碎機理：對物質的粉碎過程主要依靠外機械力的作用破壞物質分子間的內聚力來實現。粉碎過程常用的外加力有：衝擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等。

粉碎機：研缽、球磨機、衝擊式粉碎機(“萬能粉碎機”，錘擊式與衝擊式)、流能磨(微粉化，可適用於無菌粉末)

篩分：藥篩(號越大，孔徑越小)1)衝眼篩2)編織篩

工業用標準篩：以目數表示篩號，即以每一英寸(25.4mm)長度上的篩孔數目來表示。

運動方式：1)搖動篩;2)振盪篩。

混合機理：1)對流混合;2)剪切混合;3)擴散混合(對於含有毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例懸殊時採用等量遞增法(配研法))

粒度要求：局用散，通過七號篩(120目，125μm)不低於95%，眼用散，全部通過九號篩(200目，75μm)

顆粒劑

顆粒劑(granules)：是將藥物粉末與適宜的輔料混合而製成的具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑。

片 劑

片劑的優點：劑量準確，含量均勻，以片數作為劑量單位;化學穩定性較好，因為體積較小、緻密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護;攜帶、運輸、服用均較方便;生產的機械化、自動化程度較高，產量大，成本及售價較低;可以製成不同類型的各種片劑，以滿足臨牀的不同需要。

片劑的缺點：幼兒及昏迷病人不易吞服;壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度;如含有揮發成分，久貯含量有所下降。

片劑的分類：口服用片劑【片劑;包衣片(糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片)、泡騰片、咀嚼片、分散片、緩釋片、控釋片、多層片、口腔速崩片】口腔用片劑【舌下片、含片、口腔貼片】外用片劑【可溶片、陰道片】

片劑的常用輔料：填充作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用 潤滑作用

片劑輔料的.質量要求：須具有較高的化學穩定性，不與主藥發生任何物理化學反應，對人體無毒、無害、無不良反應，不影響主藥的療效和含量測定。

稀釋劑(Diluents) 主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑(Fil1ers)。常用的填充劑有澱粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等;

1.澱粉(starch)

2.糖粉(sugar)

3.糊精(dextrin)

4.乳糖(lactose) 可供粉末直接壓片。

5.可壓性澱粉：預膠化澱粉。常用於粉末直接壓片。

6.微晶纖維素(MCC) 亦有“幹粘合劑”之稱，可用於粉末直接壓片。

7.無機鹽類：主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥 (四環素類藥物)的吸收有干擾，此時不宜使用。

8.糖醇類：甘露醇、山梨醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味

濕潤劑 (moistening agent)係指本身無粘性， 但能誘發待制粒物料的粘性，從而達到制粒、壓片的目的。

(1)蒸餾水 (distilled water) (2)乙醇(ethanol)

粘合劑 (adhesives)係指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結成粒的輔料。

1. 澱粉漿：澱粉漿是片劑中最常用的粘合劑，;澱粉漿的製法主要有煮漿和衝漿兩種方法。

2. 纖維素衍生物

(1)甲基纖維素(MC )

(2)羥丙基纖維素(HPC)可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。

(3)羥丙甲纖維素( HPMC)

(4)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)

(5)乙基纖維素( EC)

3.聚維酮( PVP)還可用做直接壓片的幹粘合劑

4.明膠(gelatin)

5. 聚乙二醇( PEG) 其中PEG4000，PEG6000常用於粘合劑

6. 其他粘合劑：聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%~20%) 、蔗糖(常用濃度為50~70%) 、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸鈉、 單月桂酸酯等。

崩解劑(disintegrants)崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的輔料。除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑(如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片)以外，一般的片劑中都應加入崩解劑。崩解時限為檢查片劑質量的主要內容，快速崩解對於難溶性藥物的片劑更具實際意義。

崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產生的結合力，使藥物易於吸收，並達到有效的生物利用度。

崩解劑的作用機理：毛細管作用 膨脹作用 潤濕熱 產氣作用

1. 幹澱粉

2. 羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)吸水後可膨脹至原體積的300倍

3. 低取代羥丙基纖維素(L-HPC)其吸水膨脹率在500%～700%

4. 交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)

5. 交聯聚維酮(PVPP)

6. 泡騰崩解劑(effervescent disintegrants) 泡騰崩解劑是專用於泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質連續不斷地產生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內迅速崩解。

崩解劑的加入方法：

外加法是將崩解劑加入於壓片之前的幹顆粒中，片劑的崩解將發生在顆粒之間。

內加法是將崩解劑加入於制粒過程中，片劑的崩解將發生在顆粒之間。

內外加法是內加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發生在顆粒內部又發生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內加崩解劑佔崩解劑總量的50~70%，外加的佔25%~50%。

潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤滑劑的總稱，其中：

①助流劑(Glidants)是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質;

②抗粘劑(Antiadherent)是防止物料粘着於衝頭表面的物質;

③(狹義)潤滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。

l.硬脂酸鎂：疏水性潤滑劑，用量過大時，由於其疏水性，會造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩定性。本品不宜用於乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數有機鹼鹽類藥物的片劑。

2.微粉硅膠(Aerosil)為優良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。

3.滑石粉(talc)主要作為助流劑使用。

4.氫化植物油

5. 聚乙二醇類：主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶於水)，。

6. 月桂醇硫酸鈉(鎂)：水溶性表面活性劑，具有良好的潤滑效果，不僅能增強片劑的強度，而且促進片劑的崩解和藥物的溶出。

壓片過程的三大要素：流動性、壓縮成形性和潤滑性

① 流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，可減少片重差異;

② 壓縮成形性好：不出現裂片、鬆片等不良現象;

③ 潤滑性好：片劑不粘衝，可得到完整、光潔的片劑。

按製備工藝分類：

制粒壓片法(濕法制粒壓片法、幹法制粒壓片法[適用於濕熱不穩定的藥物])直接壓片法(直接粉末(結晶)壓片法、半乾式顆粒(空白顆粒)壓片法)

濕法制粒壓片法工藝流程圖：

幹法制粒壓片法工藝流程圖：

(一)制軟材：輕握成團，輕壓即散。

(二)制粒設備：

(1)流化沸騰制粒機：同時完成混合、制粒、乾燥三個過程，故稱一步制粒。

(2)噴霧乾燥制粒機：初始物料為液體狀態

(3)高速攪拌制粒機

(三)乾燥

1.乾燥的概念與方法

乾燥：是指利用熱能除去物料中的水分或其它溶劑的操作過程。

乾燥方法：

(1)按操作方式分為：連續式與間歇式乾燥

(2)按操作壓力分為：真空與常壓乾燥

(3)按熱量傳遞方式分為：傳導、對流、輻射、介電加熱乾燥等

其中應用對流加熱乾燥最為普遍。

乾燥設備：

(1)常壓箱式乾燥：

(2)流化牀乾燥

(3)噴霧乾燥

(4)紅外乾燥

(5)微波乾燥

(6)冷凍乾燥

2.乾燥的基本原理及影響因素

(1)基本原理：在乾燥過程中，水分從物料內部移向(擴散)表面，再由表面擴散到熱空氣中。乾燥過程得以進行的必要條件：是被幹燥物料中的水分所產生的水蒸氣分壓大於熱空氣中水蒸氣分壓。若二者相等，表示蒸發達到平衡，乾燥停止;若熱空氣中水蒸氣分壓大，物料反而吸水。所以為了使物料乾燥，必須控制熱空氣的相對濕度RH(飽和空氣RH=100﹪，未飽和空氣RH﹤100﹪，絕幹空氣RH=0﹪)

(2)物料中水分的性質?

1)平衡水分：指在一定空氣狀態下，物料表面產生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時物料中所含的水分，該部分水是乾燥所除不去的水分。物料的平衡水分含量與空氣相對濕度有關，隨空氣的RH上升而增大。乾燥器內空氣相對濕度，應低於被幹燥物自身的相對濕度。?

2)自由水分：指物料中所含大於平衡水分的那部分水或稱遊離水。自由水可在乾燥過程中除去。?

3)結合水分：指主要以物理方式結合的水分，結合水分與物料性質有關，具有結合水分的物料，稱為吸水性物料。?

4)非結合水分：主要指以機械方式結合的水分，與物料的結合力很弱，僅含非結合水的物料叫做非吸水性物料。?

(四)整粒與混合

過篩→揮發性物質後加入→加潤滑劑→計算片重?

(五)壓片?

1.片重計算：

(1)按主藥含量計算

每片顆粒重=每片主藥含量(標示量)/ 顆粒中主藥含量%;

(2)按幹顆粒總重量計算

片重=(幹顆粒重+壓片前加入的輔料重量)/應壓片數

2.單衝壓片機(由加料器、壓縮部件及各種調節器組成)

(1)片重調節器—連在下衝杆上，通過調節下衝在模內下降的深度，以調節模孔的容積，從而控制片重。

(2)推片調節器—連在下衝杆上，用以調節下衝推片時抬起的高度，使恰與模圈的上緣相平，被下衝推上的片劑由飼粉器推開?

(3)壓力調節器—連在上衝杆上，用以調節上衝下降的高度，實際調節上下衝間的距離，上下衝間距離越近，壓力越大，反之則小。

三、片劑製備過程中可能出現的問題及解決方法

1. 裂片和頂裂：壓力分佈不均及物料的壓縮成型性差事裂片的主要原因。另外，顆粒中細粉太多;顆粒過幹、粘合劑粘性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。解決措施是使用彈性小、塑性好的輔料，從整體上提高物流的塑性，降低彈性復原率。

2. 鬆片：主要原因是粘合力差，壓縮力不足。解決措施是增加粘合劑的量或換合適的粘合劑。

3. 粘衝：主要原因是顆粒不夠乾燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當或者用量不足、衝頭表面鏽蝕或者刻字粗糙不光。解決措施是適當乾燥顆粒、加適當潤滑劑等。

4. 片重差異超限：顆粒流動性不好，顆粒內的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊，加料斗內的顆粒時多時少，衝頭與模孔吻合性不好等。解決措施是根據不同情況加以解決。

5. 崩解遲緩：片劑超過了規定的崩解時限。解決措施是適當調節壓力;加適當的崩解劑、粘合劑、潤滑劑。

6. 溶出超限：片劑在規定的時間內未能溶出規定量的藥物。解決措施是在崩解、溶出、吸收等過程加以調節。

7. 片劑中的藥物含量不均勻：片重差異大，小劑量藥物混合不均勻，可溶性成分遷移。解決措施是合適大小的顆粒，混合均勻，採用流化牀乾燥。

片劑的包衣

包衣種類：糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣

包衣方法：滾轉包衣法、流化包衣法、壓制包衣法

包衣的材料與工序：

(一)糖衣

1.工藝過程

(1)包隔離層：片芯上包隔離層3～5層(乾燥温度為40℃~50℃)

目的：防止水分浸入片芯

材料：10%玉米朊乙醇溶液、10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液、15~20%蟲膠乙醇溶液、15~20%明膠或阿拉伯膠溶液

(2)包粉衣層：包15~18次(乾燥温度為40℃~55℃)

目的：消除片劑稜角，使衣層均勻

材料：糖漿與滑石粉

(3)包糖衣層：包10-15層(低温40℃)

目的：使衣層表面光滑

材料：稀糖漿

(4)包有色糖衣層：8-15層

目的：美觀與識別

材料：有色糖漿

(5)打光：

目的：增加片表面的光澤與疏水性

材料：川蠟

高分子包衣材料：

(1)普通型薄膜包衣材料

(2)緩釋型包衣材料:常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素(EC)，在整個生理pH範圍內不溶。

(3)腸溶包衣材料: 腸溶衣在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在腸液中(pH4.7～6.7)可溶解，這樣就保證了藥物在胃酸中不被破壞，不對胃產生刺激作用，而在腸液中崩解釋放出藥物，被腸道吸收，發揮療效。羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纖維苯三酸酯(CAT)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚鄰苯二甲酸甲基纖維素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸樹脂(EuS100、EuL100) 等。

2.增塑劑: 增塑劑改變高分子薄膜的物理機械性質，使其更具柔順性。 聚合物與增塑劑之間要具有化學相似性，如甘油、丙二醇、PEG等帶有-OH，可作為某些纖維素衣材的增塑劑;精製椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作為脂肪族非極性聚合物的增塑劑。

3.釋放速度調節劑: 亦稱釋放速度促進劑或致孔劑。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等水溶性物質作致孔劑。 薄膜的材料不同，調節劑的選擇也不同，如吐温、司盤、HPMC作為EC薄膜衣的致孔劑;

4.固體物料和色料: 在包衣過程中，加入固體粉末可防止顆粒或片劑的粘連。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂;