2017主管藥師考試：藥物溶液的形成理論

導語：溶液是指一種或一種以上的物質以分子或離子形式分散於另一種物質中形成的均一和穩定的混合物。我們一起來看看相關的考試內容吧。

　　第一節 藥用溶劑的種類與性質(熟練掌握)

1藥用溶劑的種類

(1)水：最常用的極性溶劑，其理化性質穩定，有很好的生理相容性，根據製劑的需要製成注射用水、純化水與製藥用水使用。

(2)非水溶劑：

①醇與多元醇類：乙醇、甘油、聚乙二醇等。能與水混溶。

②醚類：二乙二醇二甲基醚等，能與乙醇、丙二醇和甘油混溶。

③酰胺類：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，能與水和乙醇混溶。

④酯類：三醋酸甘油酯、乳酸乙酯等

⑤植物油類：花生油、玉米油、紅花油等

⑥亞碸類：二甲基甲碸，能與水和乙醇混溶。

2藥用溶劑的性質

溶劑的極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數和溶解度參數的大小來衡量。

(一)介電常數 (dielectric constant)

溶劑的介電常數表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。

介電常數借助電容測定儀，通過測定溶劑的電容值C求得：

ε = C/C0

C0—電容器在真空時的電容值，常以空氣為介質測得的電容值代替，通常測空氣的介電常數接近於1。

介電常數大的溶劑的極性大，介電常數小的極性小。

　　(二)溶解度參數

溶解度參數是表示同種分子間的內聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數越大，極性越大。

δi=(ΔEi / Vi)d1/2δi =[(ΔHv-RT)/ Vi]dd;ΔEi= ΔHv-RT; 1/2

ΔEi是分子間的內聚能;Vi是物質在液態時的摩爾體積;δ是溶解度參數。 ΔHv是摩爾氣化熱;R是摩爾氣體常數;T是熱力學温度。

兩組分的溶解度參數越接近，他們越能互溶。

δi值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配係數的一種溶劑。dδi平均值(21.07±0.82與正辛醇的d由於整個生物膜的

　　第二節 藥物溶解度與溶出速度(熟練掌握)

　　一、 藥物溶解度

　　(一) 藥物溶解度的表示方法

溶解度(solubility)係指在一定温度(氣體在一定壓力)下，在一定溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。

有兩種表示方法：

1. 溶解度常用一定温度下100g溶劑中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶質的最大克數來表示;

2. 溶解度也可用物質的摩爾濃度mol/L表示。

《中國藥典》對藥品的近似溶解度用以下名詞表示：

極易溶解：係指 1g ( ml )溶質能在不到 1ml 溶劑中溶解。

易溶：係指 1g ( ml )溶質能在 1 ～ 10ml 溶劑中溶解。

溶解：係指 1g ( ml )溶質能在 10 ～ 30ml 溶劑中溶解。

略溶：係指 1g ( ml )溶質能在 30 ～ 100ml 溶劑中溶解。

微溶：係指 1g ( ml )溶質能在 100 ～ 1000ml 溶劑中溶解。

極微溶解：係指 1g ( ml )溶質能在 1000 ～ 10000ml 溶劑中溶解。

幾乎不溶或不溶：係指 1g ( ml )溶質在 10000ml 溶劑中不能完全溶解。藥物的溶解過程，實為溶解擴散過程;一旦擴散達平衡，溶解就無法進行。

　　(二) 影響藥物溶解度的因素

1.藥物溶解度與分子結構 相似相溶

藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。根據“相似相溶”，藥物的極性大小對溶解度有很大的影響，而藥物的結構則決定着藥物極性的大小。

氫鍵對藥物的溶解度影響較大

藥物分子與溶劑(極性)分子的氫鍵→溶解度↑

藥物分子形成分子內氫鍵→極性溶劑中的溶解度↓，非極性溶劑中的溶解度↑

有機弱酸弱鹼藥物製成可溶性鹽可增加其溶解度。

難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。

2. 溶劑化作用和水合作用

藥物離子的水合作用與離子性質有關，陽離子和水之間的作用力很強，一般單價陽離子結合4個水分子。

藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。

3. 多晶型的影響

晶型不同，導致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。

無定型的溶解度和溶解速度比結晶型的大。

在多數情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無水物<有機化物的順序排列。

4. 粒子大小的影響

對於可溶性藥物， 粒子大小對溶解度影響不大，而對於難溶性藥物，粒子半徑大於2000nm時粒徑對溶解度無影響，但粒子大小在0.1~100nm時溶解度隨粒徑減少而增加。

用Ostwald-Freundlich 方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關係。

5. 温度的影響

温度對溶解度影響取決於溶解過程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當△Hs>0時，溶解度隨温度升高而升高;如果△Hs<0時，溶解度隨温度升高而降低。

藥物溶解過程中，溶解度與温度關係式為： lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2)

式中： S1 、S2—分別在温度T1和T2下的溶解度; △Hs—溶解焓，J/mol;R—摩爾氣體常數。

6. pH值與同離子效應

(1) pH值的影響 有機弱酸、弱鹼及其鹽類在水中的.溶解度受pH值影響很大。

弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) pHm：弱酸沉澱析出的pH

弱鹼：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) pHm：弱酸溶解時的最高pH

(2)同離子效應 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。

一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。

　　(三) 增加藥物溶解度的方法

1製成鹽類

一些難溶性的弱酸或弱鹼藥物，其極性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入適當的鹼或酸，將它們製成鹽類，使之成為離子型極性化合物，從而增加其溶解度。

含羧基、磺酰胺基、亞胺基等酸性基團的藥物，常可用氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙二胺、二乙醇胺等鹼作用生成溶解度較大的鹽。

天然及合成的有機鹼，一般用鹽酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、枸櫞酸、水楊酸、馬來酸、酒石酸等製成鹽類。

通過製成鹽類來增加溶解度，還要考慮成鹽後溶液的 pH 、溶解性、毒性、刺激性、穩定性、吸潮性等因素。如：新生黴素單鈉鹽的溶解度是新生黴素的 300 倍，但其溶液不穩定而不能用。

2加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大並形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質稱為增溶質。

對於以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。

常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。

每1g增溶劑能增溶藥物的克數稱增溶量。

增溶劑使增溶製劑具有較好的穩定性：

①可防止藥物被氧化，藥物由於嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護;

②防止藥物的水解，可能是因為膠束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。

影響增溶的因素：

① 增溶劑的種類：

種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長，其增溶量越多 ;

對極性或非極性溶質，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結果則相反。

② 藥物的性質

增溶劑的種類和濃度一定時，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。

③ 加入順序

一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。

④增溶劑的量：

若配比不當則得不到澄清溶液，或稀釋時變混濁。

3加入助溶劑：助溶(hydrotropy) 係指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、複鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑(主要是水)中的溶解度，這第三種物質稱為助溶劑。

助溶劑可溶於水，多為低分子化合物(不是表面活性劑)，可與藥物形成絡合物。

助溶劑常分為兩大類：

ⅰ 某些有機酸及其鈉鹽 如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、 對氨基苯甲酸鈉等。

ⅱ 酰胺類化合物 如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。

4應用混合溶劑

混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。

藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類、混合溶劑中各溶劑的比例有關。

藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也有高於相加平均值。

在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶解度出現極大值，這種現象稱為潛溶(cosolvency)。

潛溶劑提高藥物溶解度的原因：

(1)兩溶劑之間發生氫鍵締合，有利於藥物溶解。

(2)潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數。

　　二、藥物的溶出速度

　　(一)藥物溶出速度的表示方法

藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。

溶出過程包括溶解和擴散兩個過程，固體藥物的溶出速度主要受擴散控制。

溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) 當Cs 》C時 (C<0.1Cs )，此時的溶出條件稱為漏槽條件(sink condition)，可理解為藥物溶出後立即被移出，或溶出介質的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。

dC/dt = D/VhS(Cs-C) →dC/dt = KSCs (S不變)→ dC/dt=κ

κ 為特性速度常數，是指單位時間單位面積藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的κ小於1時，應考慮溶出對藥物吸收的影響。

　　(二)影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法

可根據Noyes-Whitney方程分析

1. 固體的表面積

同一重量的固體藥物，其粒徑小，表面積大，溶出速度快;對同樣大小表面積的固體藥物，孔隙率高，溶出速度大;對於顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質中結塊，可加入潤濕劑改善。

2. 温度：高，速度快

3. 溶出介質的體積

溶出介質的體積小，溶液中藥物的濃度( C )高，溶出速度慢;體積大，則 C 小，則溶出快。

4. 擴散係數

溶質在溶出介質中的擴散係數越大，溶出速度越快。在温度一定條件下， D 的大小受溶出介質的粘度和擴散分子大小的影響。

5. 擴散層厚度

擴散層的厚度越大，溶出速度越慢。擴散層的厚度與攪拌程度有關。攪拌程度取決於攪拌或振搖的速度，攪拌器的形狀、大小、位置，溶出介質的體積，容器的形狀、大小及溶出介質的粘度。

片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測定方法有關。

　　第三節 藥物溶液的性質與測定方法

　　一、藥物溶液的滲透壓(熟練掌握)

　　(一) 滲透壓

半透膜一側的溶劑透過半透膜進入溶液側，最後達到滲透平衡時兩側所產生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時兩側的濃度相等。

滲透壓對注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。

滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。 1Osm是6.022×1023個粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。

　　(二) 滲透壓的測定方法

用冰點降低法可間接求得滲透壓。

滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。

滲透壓比=OT/OS

式中：OT—測得藥物溶液的滲透摩爾濃度;

OS—測得標準液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。

滲透壓比等於1為等滲溶液，大於1時為高滲溶液，小於1時低滲溶液。

　　二、藥物溶液pH與pKa值測定(掌握)

　　(一)藥物溶液的pH值

1.生物體內的不同部位的pH值

血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4;

一般血液的pH值低於7.0或超過7.8會引起酸中毒或鹼中毒，應避免將過高pH值的液體輸入體內。

2.藥物溶液的pH值

藥物溶液的pH值偏離有關體液正常pH值太遠時，容易對組織產生刺激，配製輸液、注射液、滴眼液和用於傷口的溶液時，必須注意藥液的pH值。

注射液的pH值應在4~9範圍內，否則將引起疼痛和組織壞死;滴眼液的pH值應為6~8。

採用的pH值應考慮pH值對藥物穩定性與藥物溶解性的影響。

3. 藥物溶液pH值的測定

一般採用pH計，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進行測定。

　　(二)藥物的解離常數

1.解離常數

pKa值是表示藥物酸鹼性的重要指示， pKa值越大，鹼性越強;

解離常數的測定常採用電導法、電位法、分光光度法、溶解法等。

藥物在體內的吸收、分佈、代謝和療效以及對皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、鹼性有關。

藥物的酸鹼度按pKa值可分為四級：

pKa 酸性強度 鹼性強度

<2 強酸 極弱鹼

2~7 中強酸 弱鹼

7~12 弱酸 中強鹼

>12 極弱酸 強鹼

　　三、藥物溶液的表面張力(瞭解)

藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對於粘膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。

測定方法：

最大氣泡法、 吊片法、 滴重法

　　四、藥物溶液的粘度(掌握)

藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等製劑的製備及臨牀應用密切相關，對藥物製劑的流動性、在給藥部位的滯留時間和穩定性有影響。

粘度有動力粘度、運動粘度和特性粘度等。

用粘度計(毛細管式和旋轉式)測定粘度。