2017年臨牀執業醫師備考：藥物代謝動力學

藥物代謝動力學簡稱藥代動學或藥動學，主要是定量研究藥物在生物體內的過程(吸收、分佈、代謝和排泄)，並運用數學原理和方法闡述藥物在機體內的動態規律的一門學科。

　　簡介

藥物代謝動力學(pharmacokinetics)簡稱藥代動學或藥動學，主要是定量研究藥物在生物體內的過程(吸收、分佈、代謝和排泄)，並運用數學原理和方法闡述藥物在機體內的動態規律的一門學科。確定藥物的給藥劑量和間隔時間的依據，是該藥在它的作用部位能否達到安全有效的濃度。藥物在作用部位的濃度受藥物體內過程的影響而動態變化。在創新藥物研製過程中，藥物代謝動力學研究與藥效學研究、毒理學研究處於同等重要的地位，已成為藥物臨牀前研究和臨牀研究的重要組成部分。

　　包括藥物消除動力學

一級消除動力學:單位時間內消除的藥量與血漿藥物濃度成正比，又叫恆比消除

零級消除動力學：單位時間內體內藥物按照恆定的量消除，又叫恆量消除

　　藥物代謝動力學的重要參數：

1、藥物清除半衰期(half life，t1/2)，是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內藥物消除速度。

2、清除率(clearance，CL)，是機體清除器官在單位時間內清除藥物的血漿容積，即單位時間內有多少體積的血漿中所含藥物被機體清除。使體內肝臟、腎臟和其他所有消除器官清除藥物的總和。

3、表觀分佈容積(apparent volume of distribution，Vd)，是指當血漿和組織內藥物分佈達到平衡後，體內藥物按此時的血漿藥物濃度在體內分佈時所需的體液容積。

4、生物利用度(bioavailability，F)，即藥物經血管外途徑給藥後吸收進入全身血液循環藥物的相對量。可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。

　　基本結構

細胞膜和亞細胞膜(線粒體膜、微粒體、細胞核膜、小囊泡膜)總稱為生物膜。生物膜主要由蛋白質(60-75%)與不連續的脂質雙分子層(25-40%，主要是磷脂)所組成。蛋白質分佈在脂質層的兩側，有些則嵌入膜內部。膜上有膜孔(直徑約8Å)及特殊轉運系統。由於生物膜主要由脂質構成，故脂溶性藥物易通過;由於具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過;由於有特殊的轉運系統，所以水溶性大分子物質也能選擇性地通過生物膜。

　　藥物分子的跨膜轉運

藥物吸收、分佈、代謝和排泄過程中，藥物分子要通過各種單層(如小腸上皮細胞)或多層(如皮膚)細胞膜。儘管各種細胞結構不盡相同，但其細胞膜是藥物在體內運轉的基本屏障，藥物的通過方式和影響因素相似。

　　藥物通過細胞膜的方式

　　(一)濾過(filtration)

濾過是指水溶性的極性或非極性藥物分子藉助於流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道而進行的.跨膜運轉，又稱為水溶性擴散(aqueous diffusion)，為被動轉運(passive transport)方式。

補充：大多數毛細血管上皮細胞間的孔隙較大，故絕大多數藥物均可經毛細血管上皮細胞間的孔隙濾過。但是，腦內除了垂體、松果體、正中隆起、極後區、脈絡從外，大部分毛細血管壁無孔隙，藥物不能以濾過方式通過這些毛細血管而進入腦組織內。

　　(二)簡單擴散(simple diffusion)

簡單擴散是指脂溶性藥物溶解於細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜，又稱脂溶性擴散(lipid diffusion)，為被動運轉方式。絕大多數藥物按此種方式通過生物膜。

簡單擴散的速度主要取決於藥物的油水分配係數(lipid/aqueous partition coefficient)和膜兩側藥物濃度差。油水分配係數(脂溶性)和濃度差越大，擴散就越快。但是因為藥物必須先溶於體液才能抵達細胞膜，水溶性太低同樣不利於通過細胞膜，故藥物在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過細胞膜。

　　(三)載體運轉(carrier-mediated transport)

載體轉運是指轉運體在細胞膜的一側與藥物或生理性物質結合後，發生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的內源性物質或藥物釋出。

特點是：①對轉運物質有選擇性(selectivity);②載體轉運能力有限，故具飽和性(saturation);③結構相似的藥物或內源性物質可競爭同一載體而具有競爭性(competition)，並可發生競爭性抑制(competitive inhibition)。載體轉運主要發生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉運。

　　載體轉運主要有主動轉運和易化擴散兩種方式。

主動轉運(active transport)： 主動轉運需要耗能，能量可直接來源於ATP的水解，或是間接來源於其它離子如Na+的化學梯度。主動轉運可逆電化學差轉運藥物。這種轉運對體內代謝物質和神經遞質的轉運以及通過干擾這些物質而產生藥理作用的藥物有重要意義。有的藥物通過神經元細胞、脈絡叢、腎小管細胞和肝細胞時是以主動轉運方式進行的。

易化擴散(facilitated diffusion)：易化擴散與主動轉運不同的是不需要能量，不能逆電化學差轉運，所以實際上是一種被動轉運。易化擴散可以加快藥物的轉運速率。維生素B12經胃腸道吸收、葡萄糖進入紅細胞內、甲氨蝶呤進入白細胞等均以易化擴散的方式進行。

　　(四)膜動轉運(membrane moving transport)

膜動轉運是指大分子物質通過膜的運動而轉運，包括胞飲和胞吐。

胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞，是指某些液態蛋白質或大分子物質通過細胞膜的內陷形成吞飲小泡而進入細胞內。如腦垂體後葉粉劑可從鼻黏膜給藥以胞飲方式吸收。

胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞，是指胞質內的大分子物質以外泌囊泡的形式排出細胞的過程。如腺體分泌及遞質的釋放。

　　影響藥物通透細胞膜的因素

　　藥物的解離度和體液的酸鹼度

絕大多數藥物屬於弱酸性或弱鹼性有機化合物，在體液中均不同程度地解離。分子型(非解離型，unionized form)藥物疏水而親脂，易通過細胞膜;離子型(ionized form)藥物極性高，不易通過細胞膜脂質層，這種現象稱為離子障(ion trapping)。藥物解離程度取決於體液pH和藥物解離常數(Ka)。解離常數的負對數值為pKa，表示藥物的解離度，是指藥物解離50%時所在體液的pH。各藥都有固定的pKa。

　　藥物濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度

藥物分子跨膜轉運的速率(單位時間通過的藥物分子數)與膜兩側藥物濃度差(C1-C2)、膜面積、膜通透係數(permeability coefficient)和膜厚度等因素有關。膜表面大的器官，如肺、小腸，藥物通過其細胞膜質層的速度遠比膜表面小的器官(如胃)快。這些因素的綜合影響符合Fick定律(Fick‘s law)：

　　通透量(單位時間分子數)= (C1-C2)*面積*通透係數/厚度

　　血流量

血流量的改變可影響細胞膜兩側藥物濃度差，藥物被血流帶走的速度影響膜一側的藥物濃度，血流量豐富、流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得以維持很大的濃度差，加快藥物跨膜轉運速率。

　　細胞膜轉運蛋白的量和功能

營養狀況和蛋白質的攝入影響細胞膜轉運蛋白的數量，從而影響藥物的跨膜轉運。轉運蛋白的功能受基因型控制。

　　體內過程

即藥物被吸收進入機體到最後被機體排出的全部歷程，包括吸收、分佈、代謝和排泄等過程。其中吸收、分佈和排泄屬物理變化稱為轉運。代謝屬於化學變化亦稱轉化。機體對藥物作用的過程，表現為體內藥物濃度隨時間變化的規律。藥物動力學是研究藥物體內過程規律，特別是研究血藥濃度隨時間而變化的規律。

　　吸收(absorption)

藥物從給藥部位進入血液循環的過程稱為吸收。影響吸收的因素主要有：

1、給藥途徑：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直腸>口服>皮膚。

2、藥物性質：

(1)脂溶性：脂溶性越大，吸收越快;

(2)水溶性：易溶於水的藥物易吸收;

(3)離解度：不解離部分脂溶性較大，易吸收;而解離部分，由於帶有極性，脂溶性低，難以吸收。。

口服藥物被吸收進入體循環的比率，即給藥量與吸收量的比率稱為生物利用度(或生物可用度)。

　　分佈(distribution)

藥物吸收後從血液循環到達機體各個器官和組織的過程稱為分佈。

影響藥物分佈的主要因素有：

1、藥物的性質：脂溶性大分佈到組織器官的速度快。

2、藥物與組織的親和力：有些藥物對某些組織器官有特殊的親和力。藥物對組織器官的親和力與療效及不良反應有關。

3、藥物與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合率：結合率大小與療效有關。結合後：

(1)無活性;

(2)不易透過毛細血管壁，影響分佈和作用;

(3)結合型藥物分子量大，不易從腎小球濾過，也不受生物轉化的影響;因此在體內的作用時間也延長。

4、血流量大小：腦、心肝、腎等組織器官血管豐富，血流量大，藥物濃度較高，有利於發揮作用，也易引起這些組織器官損害。

5、特殊屏障：血腦屏障是血液與腦組織之間的屏障，極性小而脂溶性大的藥物較易通過，對極性大而脂溶性小的藥物則難以通過。

　　代謝(metabolism，或生物轉化biotransformation)

藥物作為外源性物質在體內經酶或其它作用使藥物的化學結構發生改變，這一過程稱為代謝(或生物轉化)。

藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。

　　1、藥物代謝(轉化)酶：

(1)肝微粒體藥酶：藥物在體內主要靠肝細胞微粒體的藥酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分組成：血紅蛋白類，包括細胞色素P-450及細胞色素b5;黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細胞色素C還原酶(或稱還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P-450還原酶)及還原型輔酶I-細胞色素b5還原酶，是電子傳遞的載體;脂類，主要是磷脂酰膽鹼，功能尚不清楚。此三部分共同構成電子傳遞體系，使用使藥物氧化，三者缺一，藥物代謝就不能完成。

(2)細胞漿酶系：包括醇脱氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。一些藥物經微粒體藥酶氧化生成醇或醛後，再繼續由醇脱氫酶和醛氧化酶代謝。

(3)線粒體酶：包括單胺氧化酶、脂環族芳香化酶等。單胺氧化酶能使各種內源性單胺類(多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等)和外源性的胺類(乳酪或酵母中的酪胺等)氧化脱氨生成醛，再進一步氧化滅活。

(4)血漿酶系：包括單胺氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶、酰胺酶及假膽鹼酯酶等。前二者可氧化血漿中內源性或外源性單胺類物質。

(5)腸道菌叢酶系：能將某些營養物質變為胺類、羧酸或烴類等有毒物質，腸道菌大量繁殖，產胺過多，可能誘發嚴重肝功不良者的昏迷，故臨牀上口服新黴素的目的是殺滅腸道菌叢減少胺類生成，從而減輕肝昏迷。

　2、代謝(轉化)類型：可分兩類。第一類包括氧化、還原及水解過程;第二類為結合過程，第一類轉化產物再經與體內某些代謝物結合，產物一般水溶性加大，利於排泄。

(1)第一階段反應(第一類型)：氧化、還原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脱氫及N-氧化等;還原，如硝基還原成氨基(-NH2)。

(2)第二階段反應(第二類型)：即結合反應，使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結合成酯、醚、酰胺化合物;硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結合成硫酸酯;N-甲轉移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體;磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙酰化。

　　3、藥物代謝的意義：

(1)解毒，絕大多數藥物通過代謝後失去藥理活性，稱為解毒。肝藥酶活性低時，應用主要在肝滅活的藥物時要特別慎重。

(2)活化，少數藥物經代謝變化後效力反而增強，稱為活化。

　4、藥酶的誘導劑和抑制劑：某些藥物可促進藥酶對其的降解，又可促進其它藥物的藥酶的降解作用，長期服用可產生耐受性。有些藥物能抑製藥酶的活性，從而延緩藥物的降解，長期應用可產生積蓄中毒。

　　排泄(excretion)

排泄是藥物以原形或代謝產物的形式經不同途徑排出體外的過程，是藥物體內消除的重要組成部分。

主要通過腎臟。此外還有肺、膽汁、乳汁、唾液腺、支氣管腺、汗腺、腸道等。

1、腎臟排泄

包括腎小球濾過和腎小管分泌。腎小球濾孔約600Å，分子量<65000均可通過。腎小管排泌是主動轉運過程，需要載體，腎小管上皮細胞具有兩類轉運系統(兩種載體)：有機酸轉運系統，轉運有機酸藥物;有機鹼轉運系統，轉運有機鹼藥物。有飽和現象，對同一轉運系統有競爭性抑制。腎小管上皮細胞膜也具類脂結構，藥物可通過脂溶擴散從腎小管重吸收回到血液中去，腎小管重吸收的主要是未離解的脂溶性藥物，改變尿液pH可影響藥物的離解度，能顯著影響弱酸性或弱鹼性藥物在腎小管的重吸收;相反，增加弱酸性藥物的離解度，可減少其在腎小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性藥物中毒時，宜用碳酸氫鈉鹼化尿液，加速毒物排出。腎功能不全者慎用或禁用主要經腎排泄的藥物。

2、從膽汁排泄的藥物，

除需具有一定的化學結構外，分子量要超過300才可以。分子量超過5000的大分子或蛋白質很難從膽汁排出。藥物從肝細胞向膽汁的轉運是主動轉運過程，需有載體，有飽和現象。肝細胞至少有三個轉運系統：有機酸類轉運、有機鹼類轉運和中性化合物轉運。屬同一轉運系統的藥物，有競爭性抑制。藥物由膽汁排入十二指腸後，有些從糞便排出，有些可被腸上皮細胞吸收入血液，形成“肝-腸循環”。

3、某些藥物可從乳汁排泄，可能引起乳兒中毒。4、某些揮發性藥物可從肺排泄。5、有些藥物可從支氣管排泄。6、有些可從汗腺排泄。