執業藥師臨牀藥物治療學講義：內臟系統藥物藥理
藥物治療學主要是研究藥物預防、治療疾病的理論和方法的一門科學。下面是應屆畢業生小編為大家搜索整理的執業藥師臨牀藥物治療學講義：內臟系統藥物藥理，希望對大家有所幫助。
內臟系統藥物藥理
從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者(紐約心臟病協會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死於進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美圓。
CHF病理生理改變：
1)血液動力學異常：主要表現為動脈系統血液灌流不足，靜脈系統淤血;多項血流動力學參數都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(ejectionrefaction,EF)心臟指數(CI)、左室內壓最大上升速度(dp/at)降低、左室舒張末壓(LVEDP)、右室舒張末壓(RVEDP)和右房壓(RAP)升高;
2)神經內分泌激活：交感神經系統、RAS、血管加壓素(VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，
不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環;
3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，
心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處於缺血和能量飢餓狀態，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重並伴進行性纖維化，如此惡性循環，至不可逆心肌損害的終末階段。
根據患者臨牀表現，可分為：
1)左心功能不全：主要表現為肺循環淤血和心排除量降低綜合徵。
2)右心功能不全：主要表現為體循環過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，
產生體循環淤血綜合徵。右心功能不全多繼發於左心功能不全。
3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨牀上最常見。《實用內科治療學》P978
治療方法：
心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解症狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。
心功能不全治療原則：去除心功能不全發生發展的始動機制，預防和治療原發病;穩定心功能不全的適應或代償機制，避免發展到失代償階段;緩解心功能異常。
1)一般治療：消除病因和誘發因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。
2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。
3)心理治療：
4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。
公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海葱利尿作用;
公元前4世紀希臘人發現海葱(地中海洋葱)的提取物能促進利尿;此後近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;
公元1785年英國醫師ering首次報道了洋地黃有利尿作用並間接提及洋地黃對心臟的作用，但並未將消除水腫與心臟作用聯繫起來;
19世紀洋地黃曾被用於治療多種疾病，如發熱、炎症等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發展為治療CHF的主要藥物;
我國東漢末年著名醫學家張仲景所著《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療“肺壅喘急不得卧”、“面目浮腫”這些症狀都符合CHF病情。是祖國醫學最先認識並使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。
治療CHF的藥物研究進展及分類：
20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物(強心苷類地高辛等)，即心-心治療模式;
20世紀50年代後：認識到CHF與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即採用利尿藥(利尿藥噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF時的水腫，還發現由於減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;
20世紀70年代：瞭解到許多血液動力學參數與CHF的關係，提出了心-循環、心-血流動力學治療模式，推動臨牀使用血管擴張藥(硝普鈉等)、正肌血管擴張藥(氨力農、米力農等)、β-受體激動藥(多巴酚丁胺等)治療CHF;
20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發生與交感神經、腎素血管緊張素醛固酮系統等神經體液因素有關，提出了心-神經體液治療模式。採用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡託普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);
20世紀90年代：對心-神經體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體
阻斷藥 (卡維地洛等)用於治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫學研究中，CHF發病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。
(一)強心苷類
強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，
如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30餘種植物分佈在全國各地，
如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。
[構效關係]
強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環結合而成，是藥物發揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續時間重要取決於經過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環，如為飽和內酯環或開環結構則失去正性肌力作用。
[藥理作用與機制]
1.對心臟的.作用
①加強心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)
強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全症狀。(通過間接反射性作用，抑制了處於興奮狀態的交感神經活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。
心肌收縮過程由三方面因素決定：
①收縮蛋白及調節蛋白;
②物質代謝與能量供應;
③興奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+。
加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和迴心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘餘血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。
②減慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)
心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發於藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產生的強有力的脈搏波動，作用於竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經與結狀神經節，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現為P-P間期延長。
心率減慢對緩解心功能不全時的症狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利於心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈迴心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利於心肌營養供應 (舒張期的冠脈血流量佔總冠脈血量的85%)。
③對心肌耗氧量的影響
決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘餘血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區別於兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對於心臟已經擴大並伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對於對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，並無益處。
④對心肌電生理特性的影響
強心苷對心肌電生理的影響是複雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。
強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。
迷走神經興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據。
另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現室顫或室性心動過速的機制。
⑤對ECG的影響
治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降並呈魚鈎狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，説明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨牀判斷是否應用強心苷的依據，也是檢查藥物是否中毒的依據。
2.對神經內分泌的影響
①對神經系統的作用
心功能不全時交感神經興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產生對心臟的毒性作用，是促進病情發展的危險因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預後的重要指標。強心苷一方面可以通過正性肌力作用，直接興奮迷走神經間接抑制交感神經，另一方面對交感神經也有直接抑制作用。長期應用地高辛，可以降低循環中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預後。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。
②對神經內分泌的影響
現已知CHF的發生與發展與神經內分泌失調有重要關係。地高辛通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)，降低血漿腎素活動，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產生對心臟的保護作用。強心苷能促進心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復 ANF受體的敏感性，對抗RAS產生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現在中樞和外周神經系統也發現有ANF樣物質。腦內注射ANF產生利尿，抑制垂體後葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對抗ATⅡ的飲水行為。外周神經中含的ANF，能抑制交感神經節後纖維釋放NA，減少腎上腺髓質合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類型。
3.對血管的作用
強心苷可收縮血管平滑肌，增強外周阻力，減少局部血流。對於 CHF 患者，強心苷直接或間接抑制交感神經活性超過藥物縮血管效應，使外周阻力下降，增加局部血流。
4.對腎臟的作用
+ + +
強心苷可抑制腎小管細胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對Na 的重吸收，產生直接利尿作用。並通過加強心肌收縮力，增加心排出量進而增加腎血流量，間接產生利尿作用。
[體內過程]
詳見教材
[臨牀應用]
強心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應用發現藥物臨牀應用的優點是：作用維持較持久，無耐受現象，有神經內分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對於中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由於藥物造成鈣超載，缺乏正性鬆弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長期使用療效差，且不能延長患者生存時間，所以使用受限。
1.治療CHF
凡是心臟收縮功能發生障礙，都可使用強心苷，但對不同病因的CHF治療效果有差異：
①伴有房顫或心室率快的CHF療效最好;
②對高血壓性心臟病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;
③貧血、甲亢、Vit B1缺乏症所致CHF，因能量產生障礙，療效較差;
④肺原性心臟病、心肌炎、或風濕活動期的 CHF 療效差。因為缺氧的心肌，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;
⑤心肌外機械因素所致CHF，療效差，甚至無效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。
2.治療某些心律失常
①房顫 (>350次/分鐘)：主要危害在於心房過多衝動下傳到心室，引起心室頻率過快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導致循環障礙。強心苷並不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導，使較多的衝動不能通過房室結下達到心室，隱匿在房室結中，緩解心功能不全的症狀。
②房撲 (250次/分鐘)：與房顫比，源於心房的衝動較房顫少，但衝動較強，容易傳入心室，引起心率過快而且不易控制。強心苷可縮短心房肌的有效不應期，使房撲轉為房顫，然後再通過負性傳導作用，減慢心室率。部分患者可以恢復竇性心率。
③陣發性室上性心動過速：強心苷可興奮迷走神經活性，降低心房肌的自律性，終止陣發性室上性心動過速的發作。注意二點：①不能用於室性心動過速，②強心苷中毒時也會出現陣發性室上性心動過速，應先予以鑑別。
[不良反應]
強心苷治療 CHF 安全範圍小。對藥物的敏感性個體差異大，中毒症狀與CHF 症狀不易鑑別，因此毒性反應發生率高，約有20%用藥者會發生不同程度的毒性反應。
強心苷的毒性反應與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關，當 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現毒性反應;當達到或超過60-80%，則產生明顯的毒性反應。主要是心肌細胞內鈣超載和心肌細胞低鉀造成。
1.胃腸道反應：最常見早期中毒反應，是由於藥物興奮了延髓催吐化學感受區引起。劇烈嘔吐應減量或停藥;
2.中樞神經系統反應：除一般的中樞神經系統反應外，如出現視覺異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;
3.心臟反應：是強心苷最危險的毒性反應，主要表現為各種類型的心律失常，均需停藥。
①快速型心律失常
②房室傳導阻滯
③竇性心動過緩
